揭示新的DNA修復(fù)機制的好處

“DNA修復(fù)是一個非常成熟的領(lǐng)域。幾年前諾貝爾獎授予三位在20世紀70年代和80年代研究DNA修復(fù)的科學(xué)家，”Cortez說。

“人們對DNA修復(fù)仍然非常感興趣，我們提出了一些重要的問題，但是找到一種全新的修復(fù)機制的想法......沒有人會認為這是可能的。” 

正如David Cortez博士講述他的研究團隊zui-新發(fā)現(xiàn)的故事一樣，他難以置信地搖頭。

“我-只-是感到震驚，”英格拉姆癌癥研究教授兼生物化學(xué)教授科爾特斯說。由博士后研究員Kareem Mohni博士領(lǐng)導(dǎo)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的DNA修復(fù)機制。

這種新機制由一種名為HMCES的蛋白質(zhì)啟動，在Cell雜志上發(fā)表。

HMCES是Cortez及其同事之前發(fā)現(xiàn)的200多種蛋白質(zhì)中的一種，它們屬于每次細胞分裂時復(fù)制DNA的分子機制 - DNA“復(fù)制機器”。

列表中的一些蛋白質(zhì)具有與DNA復(fù)制相關(guān)的已知功能，而包括HMCES在內(nèi)的其他蛋白質(zhì)則沒有。Cortez和Mohni對HMCES很好奇，因為它們在物種間具有很高的保護性。

“在地球上的每個生物體中都存在類似HMCES的蛋白質(zhì) - 人類，蒼蠅，青蛙，細菌，生活在海洋中的熱通風(fēng)口中的東西......就在那里，”科爾特斯說。“那告訴我們，它必須做一些非常重要的事情，因為它已經(jīng)存在了數(shù)十億年的進化，但沒有人在DNA復(fù)制的背景下研究它。”

研究人員刪除了細胞中的HMCES基因以尋找復(fù)制問題，但他們沒有發(fā)現(xiàn)任何缺失的細胞HMCES能夠復(fù)制DNA并進行分裂。然而，當研究人員用破壞DNA的試劑攻擊這些細胞時，他們發(fā)現(xiàn)HMCES需要保持細胞健康。

但他們被這些調(diào)查結(jié)果所困擾。

Cortez說，他們使用的DNA損傷劑已知會導(dǎo)致通過各種不相關(guān)的DNA修復(fù)途徑修復(fù)的特定類型的損傷。

Cortez認為范德比爾特化學(xué)教授Carmelo Rizzo博士推動了研究的進展。

“Carmelo說，'在那些類型的DNA損傷劑中常見的一種病變是脫毒基因，'”Cortez說。“這種見解很關(guān)鍵。”

“這幾乎就像這種蛋白質(zhì)處于不利狀態(tài)并使其變得更糟。但不知何故，它會得到解決，因為我們發(fā)現(xiàn)它可以防止突變，”Cortez說。

他和他的同事正在研究接下來會發(fā)生什么，以解決DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)和修復(fù)無堿基部位。

HMCES形成DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)的能力也可能使其成為一種有吸引力的藥物靶點，類似于形成這種交聯(lián)的拓撲異構(gòu)酶，并且是化療藥物和抗生素的靶標，他說。

“例如，如果藥物只與細菌HMCES蛋白反應(yīng)，它可以穩(wěn)定DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)并成為致命的抗生素，”Cortez說。“我們需要弄清楚修復(fù)機制的下一步，以便我們可以考慮如何定位它。”

當堿基 - A，T，G或C-丟失而不導(dǎo)致DNA中斷時，產(chǎn)生無堿基位點。Cortez說，它們是zui-常見的DNA損傷類型，每天在人體細胞中發(fā)生多達20,000次。當無堿基位點出現(xiàn)在雙鏈DNA中時，它們通過稱為堿基切除修復(fù)的途徑迅速修復(fù)。

但是沒有已知的機制來修復(fù)單鏈DNA中出現(xiàn)的無堿基位點。新發(fā)現(xiàn)表明HMCES充當了這個角色。

研究小組發(fā)現(xiàn)HMCES與脫堿基位點結(jié)合并形成DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)。這可以保護脫堿基位點不被“旁路”聚合酶錯誤修復(fù)，該聚合酶放入隨機堿基以保持復(fù)制，并可能導(dǎo)致突變。

缺失HMCES蛋白的細胞會累積DNA損傷，對DNA損傷因子過敏，導(dǎo)致脫堿基位點并增加遺傳不穩(wěn)定性。

尚不清楚DNA蛋白質(zhì)如何交聯(lián)，這對細胞有害，會啟動DNA修復(fù)機制。